高钙血症的临床表现、评估、诊断

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高钙血症的临床表现、评估、诊断

高钙血症是指血清钙的水平超过正常值的上限，定义为高于总体均值加2倍标准差（SD），约1%的普通人群和约2%的癌症患者存在高钙血症。

成人的正常血清总钙浓度和离子钙浓度分别为2.12~2.62 mmol/L（8.5~10.5 mg/dL）和1.20~1.40 mmol/L（4.8~5.6 mg/dL），参考范围因不同实验室而异。

临床表现

高钙血症的症状和体征取决于高钙血症的严重程度和血清钙的升高幅度。

高钙血症症状的存在表明病情更严重且进展迅速，如恶性肿瘤。

相比之下，轻度、慢性且偶然发现的无症状高钙血症更可能是由原发性甲状旁腺功能亢进PHPT引起的。

关于轻度、中度或重度高钙血症分类，通常认为，总钙高于正常范围上限但低于3 mmol/L（12 mg/dL）或离子钙1.4~2.0 mmol/L（5.6~8.0 mg/dL）为轻度高钙血症，通常无症状，但可能与约20%的人的疲劳和便秘等体质症状相关。

严重高钙血症，定义为总钙3.5 mmol/L（14 mg/dL）或更高，或离子钙2.5 mmol/L（10 mg/dL）或更高，在数天至数周内迅速发生，可导致恶心、呕吐、脱水、意识模糊、嗜睡和昏迷（图2）。

评估和诊断

高钙血症的病因可能与病程（急性与慢性）、表现（有症状与无症状）、严重程度以及患者病史（已知的转移性癌症、维生素D补充剂）有关。因此，病史应侧重于这几个方面，以及家族史和药物及补充剂的使用情况。

轻度高钙血症通常没有典型体征，严重高钙血症的特征为脱水体征。

体格检查偶尔的阳性发现，如淋巴结病，可能提示为高钙血症的特定原因（图3）。

实验室评估的第一步是确认高钙血症。

总钙水平可能无法准确反映离子钙水平。

白蛋白水平校正算法已被广泛使用，但需要知晓准确性可能较差，如存在肾病、酸碱失衡或阴离子扰动等情况时，最好进行离子钙的检测。

在大多数无症状的轻度或中度高钙血症门诊患者中（图3），应先检测血清甲状旁腺激素PTH以分类为PTH依赖性或非依赖性高钙血症。

但是，对于无明显病因的重度或症状性高钙血症患者，除检测血清PTH外，应同时推进检测维生素D代谢产物、肿瘤标志物、免疫电泳、影像学检查等。

1　PTH依赖性高钙血症　

将高钙血症分为PTH依赖型或PTH非依赖型有助于鉴别高钙血症最主要的两类病因：PHPT和恶性肿瘤。因此，血清PTH水平在确认高钙血症后作为初始检测指标。

在PHPT，高钙血症是门诊患者中最常见的就诊原因，大于80%的患者PTH水平升高。

由于在高钙血症情况下血清PTH应受抑制，因此正常范围内的水平是不适当的，通常符合PHPT。

如果PTH正常，另一个容易遗漏的鉴别诊断是家族性低尿钙性高钙血症（FHH），因为80%的FHH患者具有这种特征，最常由杂合性钙敏感受体（CASR）失活变体引起。

2　PTH非依赖性高钙血症　

恶性肿瘤是高钙血症的一个主要原因，也是住院患者中最常见的原因，在PTH水平受抑制时应予以考虑，并结合临床进行评估。

PTHrP升高通常提示恶性肿瘤性高钙血症，但该检测国内难以获得，且对其进行检测多数情况下没有必要，因为大多数恶性肿瘤性高钙血症患者已进展至晚期、或既往已诊断恶性肿瘤。

在非常罕见情况下，某些恶性肿瘤异位分泌PTH也会引起恶性肿瘤性相关高钙血症（在临床判断路径中应属于PTH依赖性高钙血症）。

血清25-羟基维生素D浓度升高提示维生素D中毒，维生素D中毒患者的血清维生素D水平通常高于250~374 nmol/L（100~150 ng/mL）。引起高钙血症所需的最低水平尚不确定。

存在潜在的高钙血症（如PHPT）或使用某些药物（如噻嗪类或锂）可能会降低维生素D中毒的阈值。

尽管摄入4000 U/d维生素D被认为是安全的最高剂量，但近期对19833例参与者进行的48项研究的荟萃分析表明，平均每日维生素D剂量2354 U与高钙血症风险增加50%相关（风险比1.54）。

血清骨化三醇浓度升高提示维生素D代谢途径中过量摄入、异位产生或更罕见的遗传变异。

由101例患者组成的病例系列表明：结节病是骨化三醇介导的高钙血症（49%）的最常见原因，其次是血液恶性肿瘤（17%）和感染（8%）。胸部成像有助于发现与结节病或血液恶性肿瘤相关的淋巴结病。

3　其他指标　

甲状旁腺激素相关蛋白PTHrP和维生素D水平正常时，PTH受抑制提示其他少见原因，如：药物（噻嗪类、维生素A、甲状腺素、PTH类似物）、溶骨性转移瘤、骨髓瘤、制动、甲状腺功能亢进以及其他不太常见的疾病。

检测甲状腺功能、维生素A、血清磷酸盐、尿钙和镁以及其他检查可能有助于诊断。

PTH和PTHrP都通过减少肾脏磷酸钠共转运体依赖性磷酸盐重吸收来降低血清磷酸盐。

另外，维生素D依赖性高钙血症的特征通常是由于肠道吸收增加导致血清磷酸盐升高。

在大多数恶性高钙血症患者和许多PHPT患者中尿钙排泄升高。

在FHH、乳碱综合征或使用噻嗪类药物时，尿钙往往较低。

鉴别PHPT和FHH十分重要，因为FHH通常无需手术治疗。

在FHH，血清镁通常为正常高限或偏高，而尿钙排泄通常较低。钙排泄分数在FHH通常小于0.01，但在PHPT通常大于0.02。

然而，高达20%的FHH患者的钙排泄分数值大于0.01。

针对FHH[CASR病、GNA11（FHH2）和AP2S1（FHH3）]和遗传性PHPT的遗传检测适用于年轻患者和有家族史、钙排泄分数低于0.02、多囊卵巢综合征、甲状旁腺癌或PHPT综合征特征的患者。

参考文献：倪奇，陈康. 高钙血症的临床诊治和进展：内分泌科视角[J]. 中国实用内科杂志, 2024, 44(5): 365-372.

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